Na trama, Joseph Evan Capelli, que já havia aparecido em Resistance 2, será o protagonista. Depois de passar algum tempo escondido com sua esposa Susan e seu filho Jack em uma cidadezinha no meio dos EUA, Haven, em Oklahoma, Capelli embarca em uma jornada em direção à cidade de Nova York para juntar-se à última tentativa de resistência à dominação dos invasores Chimera. Enquanto isso, todos os últimos vestígios da humanidade são sistematicamente apagados por esquadrões da morte e robôs.
Resistance 3 chegará às prateleiras exclusivamente para o PlayStation 3 em setembro de 2011.